ЗиС-5 произошёл от американского грузовика «Автокар». В 1931 году завод АМО (Автомобильное Московское Общество) был перестроен, и начал сборку нового грузовика АМО-2 (внешне похожего на ЗиС-5). Часть узлов и агрегатов поставлялась из-за границы. Вскоре АМО-2 был модернизирован, и появились АМО-3 и АМО-4. В 1933 завод АМО был снова серьёзно модернизирован и переименован в ЗиС (Завод имени Сталина).

ЗиС-5 — это глубокая модернизация грузовика АМО-3. ЗиС-5 поставили на конвейер без предварительной сборки опытного экземпляра 1 октября 1933 года, и, по воспоминаниям инженеров, все сразу же пошло гладко, без сбоев. Новый автомобиль удалось запустить в серию в кратчайшие сроки.

Конструкция «трёхтонки», как её называли в народе, была классическая для того времени. Несущая рама, ведущий задний мост, рессорная подвеска без амортизаторов, механический привод тормозов, деревянная кабина, оббитая жестью.

Выпуск автомобилей постоянно наращивался. В первый месяц собирали по шесть-семь машин в день, затем — десятками и сотнями. Грузовик хорошо себя зарекомендовал на бездорожье, быстро завоевал репутацию неприхотливой и надежной техники. Грузили на ЗиС-5, как правило, четыре-пять тонн, хотя рассчитан он был на три. И перевозил он груз спокойно, без надрыва.